A nova era dos remédios que consiste nos anticorpos monoclonais se mostra cada vez mais engajada, recentemente foi aprovado o primeiro anticorpo monoclonal que atua na doença de Alzheimer nos Estados Unidos: O Aducanumabe - comercializado pela Biogen como Aduhelm🇷.
A FDA o aprovou usando a via de aprovação acelerada que permite a comercialização de um medicamento com base em um biomarcador considerado razoavelmente provável de prever benefício clínico. Ou seja, estudos (2 estudos fase III - EMERGE e ENGAGE) mostram que há alterações no cérebro desses pacientes após administração do remédio, porém não podemos afirmar que essas alterações vão de fato implicar na cura ou no retardo da progressão da doença de Alzheimer. E esse é o ponto por trás das polêmicas da aprovação e do uso desta nova medicação.
Aprofundando nossos conhecimentos…
BIOMARCADORES
O biomarcador considerado provável para predizer benefício clínico foi a redução da placa amilóide demonstrada por PET amilóide. A redução da amilóide foi robusta e estatisticamente significativa em ambos os grupos de dosagem.
Polèmicas:
Vários estudos demonstraram que a redução de Aβ no cérebro pela inibição de β- ou γ-secretases piorou cognitivamente os pacientes !!
Além disso, a mudança no desempenho cognitivo com aducanumabe nos dois estudos de fase 3 não se correlacionou com as reduções no cérebro Aβ, conforme analisado pelo próprio estatístico do FDA.
O ensaio ENGAGE não mostrou diferença entre medicamento e placebo para os desfechos clínicos primários e secundários no conjunto de dados final. Houve redução significativa da amilóide em ambos os braços de dosagem!!
Outros biomarcadores estudados:
As análises de biomarcadores do LCR revelaram reduções significativas relacionadas à dose na tau hiperfosforilada nos grupos de tratamento ativo.
Os dados agrupados de EMERGE e ENGAGE para tau PET mostraram aumentos no grupo de placebo e menos aumento ou diminuição no grupo de alta dose em várias regiões corticais.
ESCALAS DE AVALIAÇÃO CLÍNICA DO PACIENTE E DE QUALIDADE DE VIDA
Porém, após reunir todos os dados ao final do estudo:
A Escala de Avaliação da Doença de Alzheimer - na pontuação cognitiva mostrou melhora de 27% em relação ao grupo placebo ( p = 0,009).
Na escala de funcionalidade de vida diária usada, houve uma diferença de 40% de medicamento-placebo ( p = 0,0006),
O Mini Exame do Estado Mental exibiu uma diferença de 18% ( p = 0,04).
Dos participantes do ENGAGE que completaram 14 meses de tratamento com a dose de 10 mg / kg (a dose recomendada na bula), houve uma desaceleração de 27% na avaliação chamada CDR-SB (avalia a progressão da doença) comparável à desaceleração observada no EMERGE.
*Observação: Os participantes do EMERGE receberam doses mais altas por períodos mais longos, pois o estudo EMERGE começou mais tarde do que o estudo ENGAGE e os pacientes tiveram mais tempo com a dose de 10 mg / kg.
ENFRENTANDO A REALIDADE
Dificuldades no dia-a-dia:
Os pacientes devem ser submetidos a exames de ressonância magnética e genotipagem APOE por razões de segurança.
Necessidade de médicos nucleares e neurorradiologistas capacitados.
Como o alvo do aducanumabe é Aβ cerebral elevada, os neurologistas devem ter a tecnologia disponível para verificar se um candidato a aducanumabe tem Aβ cerebral elevada.
Quem não se beneficia do Aducanumab:
Pacientes com excesso de microbleedings corticais
Pacientes que usam a maioria dos anticoagulantes.
Evitar a prescrição para pacientes mais gravemente afetados.
Não há evidências do uso do aducanumab nas demências mistas!
PERSPECTIVAS FUTURAS: NOSSA ESPERANÇA.
A implementação de aducanumabe fará novas demandas no sistema de saúde, incluindo vigilância clínica para pacientes com DA precoce; disponibilidade de PET amilóide, biomarcadores no líquor e recursos de ressonância magnética;
Um outro anticorpo contra placa beta amilóide está sendo estudado → Donanemab.
Referências Bibliográficas
Prescribing Aducanumab in the Face of Meager Efficacy and Real Risk. Neurology, 2021.
DOI:https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000012452
Aducanumab, Amyloid Lowering, and Slowing of Alzheimer Disease. Stephen Salloway, Jeffrey Cummings. Neurology, September 14, 2021; 97 (11). DOI:
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Dra Laura Montouro
CRM 209.778-SP
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